The role of posttranslational modifications on T cell tolerance and autoimmunity in rheumatoid arthritis and humanized animal models of rheumatoid arthritis
Immunsystemet normala uppgift är att skydda oss från invaderande kroppsfrämmande och farliga ämnen såsom bakterier, virus och parasiter. När så inte är fallet bör dock immunsystemet vara inaktivt och det är av yttersta vikt att det inte börjar angripa kroppens egen vävnad utan orsak, då detta kan leda till stor skada och till och med döden i vissa fall. Immunsystemet måste därför lära sig att skilja mellan kroppens egen vävnad och sjukdomsframkallande ämnen och detta görs genom att immunsystemets celler lär sig att ”tolerera” kroppsegna äggviteämnen. Om immunsystemet misslyckas att förbli tolerant mot den egna kroppen kan detta leda till att man drabbas av en sk autoimmun sjukdom där immunsystemet börjar angripa den egna vävnaden. Exempel på sådana sjukdomar är multipel skleros, reumatoid artrit och diabetes. Även om förekomsten av en enskild autoimmun sjukdom är liten, så räknar man med att 3-5% av människorna i västvärlden är drabbad av någon form av autoimmun sjukdom.
Kollagen typ II (förkortat CII) är ett äggviteämne som finns i människor och djurs ledbrosk och där fungerar det som en stötdämpare och glidmedel mellan två skelettdelar. Reumatoid artrit (förkortat RA)är en vanligt förekommande reumatisk sjukdom där en kronisk inflammation i lederna gör så att brosk och ben förstörs, med minskad rörlighet och betydande smärta som följd. Man vet inte vad som orsakar RA men man kan misstänka att immunsystemet uppfattar någonting som finns i lederna som kroppsfrämmande och farligt och att det då blir aktiverat och lederna förstörs.
Genom att injicera möss med CII kan man framkalla en sjukdom i djuren som kallas Collagen-Inducerad Artrit (CIA) och som uppvisar många likheter med RA. Genom den här modellen kan man studera vilka mekanismer immunsystemet använder för att bli aktiverat samt hur detta leder till att lederna förstörs. Faktum är att det var genom CIA modellen som man lyckades identifiera TNF-alfa som ett mycket viktigt äggviteämne i sjukdomsförloppet. Genom samma modell kunde man också visa att om man eliminerade TNF-alfa så kunde stoppa en redan pågående ledinflammation. Denna viktiga upptäckt var faktiskt startpunkten för den fantastiska utvecklingen av nya och mer effektiva mediciner som idag finns för att behandla ett flertal olika autommuna sjukdomar, däribland RA. Det är dock viktigt att påpeka att eliminering av TNF-alfa inte är effektiv som behandling i alla RA patienter och att behandlingen även kan ha allvarliga biverkningar.
I det här projektet ska vi använda CIA som en modell för att studera hur immunsystemet interagerar med kroppens egen broskvävnad för att lära sig att tolerera denna. På så vis är förhoppningen att få en ökad förståelse för vad som händer när toleransen slutar att fungera och den autoimmuna sjukdomen utbryter. Vi ska särskilt studera hur plötsliga eller gradvisa förändringar i strukturen på CII-molekylen kan komma att påverka hur immunsystemet uppfattar CII. En sådan förändring kan tex utgöras av att sockermolekyler binds fast på CII och vi har tidigare visat att vissa av immunsystemets celler gör skillnad på sockrat- och osockrat CII samt att celler som känner igen den sockrade varianten verkar ha svårare att bli toleranta mot kroppens eget CII.
I det här projektet ska vi ta fram nya djurmodeller där det är möjligt att kontrollera om och när sockermolekylerna sätts fast på CII. Härigenom får man då möjlighet att i detalj kunna studera hur immunsystemet reagerar på dessa förändringar. Vi ska även utveckla en ny modell där möss uttrycker en mänsklig molekyl, sk transplantations-antigen, som man vet är förknippat med en förhöjd risk att utveckla RA och som även kan binda till den del av CII molekylen där socker kan fästas. Till sist ska vi också undersöka hur immunceller från RA patienter reagerar mot sockrat- och osockrat CII för att avgöra hur relevanta våra observationer i djurmodellerna är för patienternas situation.
Mycket talar för att RA inte är en enskild sjukdom utan mer ett syndrom som innefattar ett antal olika specifika sjukdomar med liknande symptom (kronisk inflammation i lederna). Det är inte projektets syfte att utmåla CII och socker som orsak till man drabbas av RA, men i detta projekt har vi en möjlighet att undersöka i vilken utsträckning immunreaktivitet mot CII f kan vara involverat i syndromet samt vilken roll små strukturella förändringar av CII molekylen kan spela i detta.
Medical Inflammation Research (MIR) 