Kajsa Wing

Research in the Wing group:

T cell tolerance in autoimmunity and arthritis

 

The immune system is designed to protect the individual from pathogens while maintaining tolerance to self. Tolerance can be divided in central and peripheral tolerance. Central tolerance takes place in the thymus were T cells are selected and/or deleted in order to generate a non-auto reactive yet functional T cell repertoire. This system, however, is not perfect and all of us have self-reactive T cell in the circulation. To maintain peripheral tolerance Foxp3⁺ regulatory T cells (Tregs) have evolved and these cells that develop either in the thymus or in relation to peripheral immune responses, are absolutely critical for keeping the individual healthy. A better understanding of these concepts is critical for future development of treatment and prevention of arthritis and autoimmunity. 

 

Foxp3⁺Tregs can suppress immune responses by inhibiting other T cells directly or indirectly via antigen presenting cells (APC). Since Tregs are unable to produce IL-2 they are dependant on what other cells produce. This creates a finely tuned balance between Treg, effector T cells (Teff) and APC that we have only begun to understand. Adapted from Wing et al. Trends Immunol 2011.

Foxp3+ Regulatory T cells

One objective in our group is to investigate the importance and function of Tregs in animal models of arthritis by using T cell receptor transgenic mice that recognize the prototypic self-antigen collagen type II. Previous experience has led us to believe that it is absolutely crucial to investigate Treg-mediated tolerance in an antigen-specific fashion. Another important part of the Treg-project is to investigate the specific role of different proteins expressed by Tregs, for autoimmunity in general and arthritis in particular. Some such as Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) we have found to be important mediators of Treg suppression while others such as CD28 may have a role in homeostasis.

 

Spontaneous arthritis in SKG mice

Another objective is to develop a model of arthritis that occurs spontaneously as a complement to the collagen induced arthritis model. The basis for this project is the SKG mouse that develops arthritis in response to b-glucans or mannan from Saccharomyces cerevisiea. SKG mice have a mutation in the ZAP70 T cell receptor signaling protein that reduce the signal strength and leads to a more self-reactive T cell repertoire. By crossing the SKG mutation with other arthritis promoting genetic polymorphisms we are investigating the enhanced development of spontaneous arthritis. The model can be used both for testing of various disease pathways as well as to further investigate the antigen specificity and disease mechanism of SKG mice.

 

Funktionen av regulatoriska T-celler i djurmodeller av ledgångsreumatism

Detta projekt syftar till att fördjupa våra kunskaper om  ledgångsreumatism som är en livslång sjukdom som drabbar ca 1% av befolkningen. Sjukdomen kännetecknas av kronisk inflammation i lederna som obehandlad är både smärtsam och handikappande. Trots att det idag finns mediciner som lindrar besvären hos många  (men inte alla) vet ingen ännu exakt hur sjukdomen uppstår och den kan inte botas. Ledgångsreumatism är en så kallad autoimmun sjukdom vilket betyder att att immunförsvaret, som består av ett sofistikerat nätverk av vita blodkroppar som skall skydda oss från angrepp av bakterier och virus, plötsligt börjar angripa den egna kroppen. Immunförsvaret är mycket kraftfullt och om det riktas mot fel mål kan det orsaka stora och till och med livshotande skador. För att förhindra detta finns det inbyggda skyddsmekanismer som faktiskt skyddar kroppen från det egna immunförsvaret. En av dessa skyddsmekanismer består av en särskild sorts vita blodkroppar som kallas för regulatorisk T-celler eftersom de kan stänga av andra sorters aktiverade T-celler, alltså reglera dem.  Resultatet blir att immunförsvaret dämpas till en nivå där bakterier och virus kan bekämpas effektivt samtidigt som kroppen inte kommer till skada. Om denna balans störs kan man drabbas av en autoimmun sjukdom som ledgångsreumatism är ett exempel på.
Hos människor som drabbas av ledgångsreumatism sker en störning av immunförsvaret många år innan några symptom dyker upp. Så för att kunna ta reda på hur sjukdomen startar måste vi ta hjälp av musmodeller av ledgångsreumatism. I möss kan man kan undersöka vad som händer med immunförsvaret från det att sjukdomen utvecklas tills att den blir kronisk. För att kunna studera de T-celler som är inblandade i sjukdomen används en musmodell där en del av musens T-celler inklusive de regulatoriska T-cellerna känner igen proteinet kollagen typ II som det finns mycket av  i leden. Dessa celler kan följas i kroppen med hjälp av en antikropp som specifikt känner igen de T celler som reagerar på kollagen typ II. Genom att märka cellerna med antikoppen kan man veta exakt var i kroppen de celler som har att göra med ledgångsreumatisms befinner sig och hur de beter sig. 
Det här projektet syftar främst till att ta reda på hur de regulatoriska T cellerna förhindrar ledgångsreumatism och i en del av projektet kommer de led-specifika regulatoriska T-cellerna följas i möss som är mer benägna att få artrit eftersom de har en försämrad förmåga att producera syreradikaler. Det finns tecken på att den ökade benägenheten har att göra med hur bra de regulatoriska T-cellerna aktiveras och delar sig men det behövs ytterligare bevis.
Regulatoriska T-celler kan förhindra autoimmuna sjukdomar på flera olika sätt men tidigare resultat visar att om ett protein som kallas CTLA-4 saknas på regulatoriska T-cellerna så angrips både hjärtat och magsäcken av immunförsvaret för att de regulatoriska T-cellerna inte kan stoppa det. Genom att vi kan följa ledspecifika regulatoriska celler kan vi undersöka betydelsen av CTLA-4 vid artrit. Detta är av stor betydelse vid ledgångsreumatism eftersom man redan utnyttjar CTLA-4 molekylen som medicin. Större kunskap om hur regulatoriska T celler använder CTLA-4 kan förbättra det sätt som man idag utnyttjar molekylen medicinskt.
Regulatoriska T-celler är absolut nödvändiga för att förhindra uppkomst av autoimmuna sjukdomar och genom att manipulera antalet eller funktionen av regulatoriska T-celler skulle man på ett unikt sätt kunna återställa balansen i immunförsvaret och bota den kroniska inflammationen i lederna. Men för att göra detta på ett effektivt sätt behöver vi veta mycket mer om regulatoriska T-cellers betydelse och funktion vid ledgångsreumatism. Slutmålet är fördjupad kunskap om regulatoriska T-celler som skall leda till nya typer av terapier som medför att patienter med ledgångsreumatism kan få en bättre livskvalitet och i framtiden kanske botas helt.